（文/李鹏涛编辑/马媛媛）聚焦肿瘤、代谢疾病等靶向药物领域的创新药企益方生物于今日登陆科创板。
在注册制改革背景下，新股发行第一天即破发或已成为常态。即使是受高瓴、启明创投、易方达资本、礼来亚洲基金、招银国际等诸多资本青睐的益方生物，也难逃上市即破发的“魔咒”。
益方生物的发行价为18.12元/股，截至今日收盘，该公司报收15.29元/股，跌幅达15.62%，总市值87.92亿元。
不过益方生物破发似乎也是预料之中的事情，目前该公司所有产品均处于研发阶段，近三年已经合计亏损了近15亿元，且年上半年，该公司依旧亏损2.25亿元。
值得注意的是，益方生物在研项目仍需大量的资金投入，“年到年，公司在D-、D-和D-三款核心产品的计划投入累计将达到近19亿元，如未能及时获得足够资金，可能面临流动性风险。”该公司曾在招股书中提到。
此外，除了上述三款在研的核心产品外，益方生物还有一款是适应于非小细胞肺癌的BPI-D03对外授权产品BPI-D，也就是这款产品让益方生物陷入专利纠纷诉讼中，直至今日，该诉讼还未有定论。
产品未上市、亏损持续
成立于年益方生物，是一家创新型药物研发企业，聚焦于肿瘤、代谢疾病等重大疾病领域。该公司主要产品为针对治疗高尿酸血症及痛风、乳腺癌的靶向药、非小细胞肺癌、结直肠癌等其他多种癌症的靶向药。
由于益方生物主要产品均处于在研状态，尚未开展商业化生产销售，暂无营业收入。年至年及年上半年，该公司分别亏损.59万元、10.53亿元、3.58亿元和2.25亿元。
而益方生物亏损的主要原因也是因巨大的研发投入。年至年，该公司分别投入研发1.33亿元、10.08亿元和3.15亿元；其中股份支付费用金额分别为.1万元、8.17亿元和.99万元，合计8.65亿元。
这意味着，在14.56的研发费用中，有59.4%的研发资金都进行了员工股权激励，而真正用在药物研发的资金还不足一半。
目前，益方生物研发进度最快的三款临床产品分别为D-、D-和D-，虽然这三款药物均进行了全球多中心临床研究，但目前仅有D-产品研发进度较快，预计年在中国进行Ⅲ期注册性临床患者入组。
具体来看，D-（URAT1抑制剂）是一款用于治疗高尿酸血症及痛风的小分子靶向药，该药物在美国处于临床I期、在中国已进入临床II期。然而，目前全球范围内还有7家药企也在研发同款药物，其中江苏恒瑞已进入Ⅲ期临床。
据了解，URAT1是治疗高尿酸血症及痛风较为成熟的靶点，自上个世纪70年代以来，已经有多个URAT1靶点的抑制剂在全球上市。
在全球范围内获批使用的URAT1抑制剂主要有苯溴马隆、丙磺舒、雷西纳德和Dotinurad。目前我国已获批URAT1抑制剂为苯溴马隆及丙磺舒，其中苯溴马隆作为一线治疗用药或根据患者情况与黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）联合使用。
需要指出的是，上述已上市的痛风药中，苯溴马隆因有引起爆发性肝坏死的案例被欧洲撤市，且并未获美国FDA批准；丙磺舒在患者服用初期会显著增加肾脏中尿酸含量，增加肾结石和其他肾脏疾病的风险；而雷西纳德年被FDA批准上市后由于肾脏毒性被黑框警告，最终在年撤市；Dotinurad是年在日本获批上市，未在中国和美国获批上市。
相比之下，虽然益方生物在研的D-在早期临床试验研究阶段已初步验证药物的安全性，并已经获得部分有效性数据，但D-仍同属URAT1抑制剂，最终能否被证明安全性良好，还需等待后续临床试验数据。
另一款核心产品D-是一种口服的选择性雌激素受体降解剂（SERD），用于治疗ER阳性、HER2阴性乳腺癌。
虽说目前国内外市场上，还没有任何一款口服SERD靶向药获批上市，但由阿斯利康原研的注射剂SERD靶向药氟维司群，早在年就在美国获批和年在中国获批上市，目前该药专利保护期现已届满，已有多款仿制药产品在国外和国内上市销售，存在潜在竞品纳入医保目录或集采目录的可能。
益方生物最后一款核心产品D-是一款KRASG12C抑制剂，用于治疗突变的非小细胞肺癌、结直肠癌等多种癌症。目前在全球范围内的KRASG12C抑制剂仅有安进的Sotorasib（AMG）于年5月获美国FDA有条件批准使用上市，在国内还不存在同适应症竞品，但D-的研发进度却是益方生物三款核心产品中进度最慢的一款，目前国际多中心临床试验刚进入II期，商业化遥遥无期。
尚未了结的专利纠纷诉讼
除了三款在研的核心产品外，益方生物还有一款已对外授权产品BPI-D，针对治疗非小细胞肺癌的靶向药，是第三代EGFR抑制剂，其非小细胞肺癌一线、二线两项适应症预计都在获批。
即便益方生物的这款产品很快能够上市，但市场上已经有3家药企的同款药品获批上市，分别为阿斯利康的奥希替尼、艾力斯的伏美替尼、江苏豪森的阿美替尼。
在药品的有效性上，相关数据显示，益方生物BPI-D与上述同类三款药物相比，不存在重大差异，均能有效改善了第一代和第二代产品耐药性和不良反应的问题。由于分子设计上的特点，BPI-D有效地降低了腹泻和皮疹的发生率，避免了奥希替尼因腹泻和皮疹不能耐受治疗的问题。
益方生物指出，“BPI-D产品和其他几个三代产品相比在某些不良反应的发生率略有不同，因此对其他药物不耐受的患者仍有可能适用BPI-D产品，为多种患者提供了一个可选的治疗药物。”
值得一提的是，国内第一款自主研发第一代EGFR抑制剂埃克替尼的贝达药业，瞄上了益方生物的BPI-D药物，并拿下其授权。
双方约定，贝达药业将向益方生物支付首付款，以及后续研发里程碑款项合计2.3亿元，另外还有产品上市后的销售里程碑款项、约定比率的销售提成费。正是这次合作，让益方生物在年取得其成立以来的第一笔万元收入。
益方生物表示，“短期内依赖于已对外授权产品BPI-D的相关收益。若公司核心产品临床开发进展不理想，公司的持续经营能力将受到单一产品的限制，将面临单一产品依赖的市场风险。”
作为益方生物的“兜底”产品，BPI-D药物也让其和贝达药业背上了专利纠纷的官司。
自年12月开始，上海倍而达药业有限公司（以下简称“上海倍而达”）先后对益方生物、贝达药业和江岳恒提起诉讼，声称他们以非法手段不正当获得其技术，擅自提交发明专利申请，要求将相关专利变更至其名下。
随后在年3月，美国倍而达也就相关专利对益方生物及其实控人江岳恒提起了商业秘密提起诉讼，请求判令确认盗用其关于EGFR抑制剂的商业秘密，停止继续获得、拥有、使用该等商业秘密，并对美国倍而达作出赔偿。
益方生物对此表示，其年就启动了BPI-D的研发工作，其专利申请时间先于上海倍而达和美国倍而达，且BPI-D和倍而达的BPI-的化学结构不同，专利申请的权利要求保护范围不同，且专利申请时间先于上海倍而达和美国倍而达。
但美国倍而达认为，“根据其掌握的事实情况和该美国律所对适用法律的分析，益方生物和实控人江岳恒于美国倍而达声称的对于BPI-化合物的构思之前就已经知悉该化合物。”
而益方生物却声称，“因公司BPI-D专利申请早于上海倍而达和美国倍而达，因此倍而达专利申请在中美两地的专利局均未获得授权，在被倍而达起诉之前，公司曾接收到上海倍而达及相关方的要约，请求公司授权上海倍而达使用涉案专利申请的技术方案。”
有鉴于此，益方生物认为，该公司与倍而达的纠纷不会对BPI-D产品的上市和销售以及生产经营产生重大不利影响。同时，该专利是通过正当手段取得，胜诉概率较高；若败诉，产生的所有不利后果将由益方生物实控人全部承担。
招股书显示，益方生物的实际控制人为王耀林(YaolinWang)、江岳恒(YuehengJiang)和代星(XingDai)，三人均为美国国籍，拥有中国境内永久居留权，三人合计持有1.58亿股股份，占总股本的34.%。
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