罕见病“肝豆病”难得有药治疗且价格低廉，全国仅有的一家原料药厂停产；供应链脆弱，却并非无解。
张丽一星期的药量。肝豆患者需要终生治疗，日常口服排铜药。图由受访者提供
上肢、头部动颤，双腿无法行走，口齿不清。15岁的张丽不明白自己的身体究竟出了什么问题，她无奈从初三课堂上辍学回家，一瘫痪就是两年多。直到17岁时，她才被医生确诊为“铜娃娃”，知道自己需要接受连续的药物治疗和脾切除手术。多年治疗下来，张丽已经回归普通人的生活，目前在广州一家公益机构工作。
今年5月，张丽病情又一次加重，再度出现头部动颤症状，但这次，她却陷入比以往更深的担忧中。铜娃娃患者病情反复较为常见，最主要的治疗还是保证用药。常用的静脉注射排铜药此刻却陷停产危机，张丽最担心的是后续用药能否跟上。
铜娃娃属于罕见病的一种，医学名为肝豆状核变性（下称“肝豆病”），是常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。这种疾病通常造成铜在体内各脏器大量沉着，尤以大脑豆状核、肝脏、肾脏及角膜为甚，患者主要表现为神经精神症状与肝脏症状。
肝豆患者与疾病的斗争持续终生。中华医学会神经病学分会编撰的《肝豆状核变性诊断与治疗指南》（下称《指南》）描述称，肝豆病在中国较多见，多发于青少年时期，如不恰当治疗将致残甚至死亡，但它也是少数几种可治的神经遗传性疾病之一，应当早诊断、早治疗。《指南》提出，在没有进行肝移植手术的情况下，肝豆病治疗推荐原则为终生治疗。
二巯丙磺钠注射液是目前已知排铜效果最好的静脉注射治疗常用药物，又称“排铜水”。去年年底，安徽中医药大学神医院采购药品时发现，排铜水原料药供应告急，药品已悄然“停产”，部分临床医生和患者直至今年5月初才知晓情况。病情再次加重的张丽也被当地医生建议，前往有条件医院进行驱铜治疗。
张丽和另外三位病友的排铜水，到了中午输液还没结束，他们围坐在一起吃午饭。排铜水输液速度慢，往往要从上午打到下午两三点。图由受访者提供。
市场上目前仅有一家药厂生产排铜水这种罕见病药物的原料药。该厂家在年初就因环保工艺研发，停止生产老工艺原料药。当时药厂提前生产了上百公斤药物，以备2-3年用量库存。今年上半年，药品供需矛盾缓慢浮现，医院开不出足量用药。医院方面的顾虑在于，环保要求推动下的唯一原料药企工艺变更过程，需要较长时间完成。患者担心，医院库存继续减少，届时药物可能彻底断供。
绝大多数罕见病患者用药价格昂贵，而“排铜水”价格低廉，容量0.g一支仅几十元，原本是患者的福音。但在保障机制缺位的环境下，这也成为药品供应链脆弱的诱因。
注射剂断药风险
通常来说，肝豆患者发病前三年，每年需要8-12疗程排铜水治疗，1个疗程8天，之后每隔1年、2年去住院治疗，每次2-3个月左右，日常吃口服药和保肝药等其他药物。但实际中具体疗程和治疗方案与病人的病情、病程相关，存在个体差异性。
早在5月13日，就有肝豆患者告诉财新记者，医院治疗患者时已开始小幅限制排铜水用量，从以往的一日8支减至6支。张丽从广州赶到安徽合肥，于5月20日下午在安徽中医药大学神医院（中国肝豆状核变性中心）入院，这也是目前国内医院。次日，她在进行驱铜治疗时发现，排铜水用量再次缩减，“现在排铜水我一天只能打3支，以前不限制的时候我都是打8支。”她介绍，小部分尿排铜量低的老病友用的剂量6月起逐渐增多，比如张丽自己就恢复了8支的用量，但多数患者仍然用量有限。
肝豆患者通常需要长期治疗，平时口服驱铜药等药物，同时每隔一、两年定期住院驱铜。由于重金属解毒作用好，排铜水在住院驱铜治疗中应用普遍。
但医院、制剂厂的排铜水库存纷纷告急。5月15日，排铜水原料药厂上海万巷制药有限公司（下称“上海万巷”）董事长袁相富告诉财新记者，该药品仅有的两家上海制剂厂商，存量只剩两、三万支。此外，医院的排铜水库存也已几乎用尽，有患者医院治疗。
安徽中医药大学神经病学研究所所长韩永升此前告诉财新记者，医院目前仅剩几万支制剂，现在日均治疗患者余人，若按每人每日注射3-4支的量计算，每天也要消耗几百支药品，“现有的药可能再过一、两个月就用完了。”
张丽一个月的药量。肝豆患者需要终生治疗，日常口服排铜药。图由受访者提供
中国实际存在的肝豆患者数量尚不明确。韩永升介绍，中国统计的肝豆病发病率为5.6/10万，但实际上可能达到10/10万，即中国肝豆患者约为14万人。但这仅是估计数，由于肝豆病容易误诊，存在大量没有确诊、以其他方式治疗的患者，确切人数很难判断。
韩永升曾估算全国范围内肝豆患者对排铜水的需求：“去掉一半诊断不出来的病人，再去掉一半不需要用这个药的病人（轻症或选用其他治疗手段），再去掉由于各种原因不能或不愿意接受这项治疗的病人，理论上每年至少有1、2万人需要住院静脉注射排铜水。”
但实际上，国内目前发现确诊并接受治疗的患者数量可能更小。韩永升说，在安徽中医药大学神医院，近几年来年均收治肝豆患者的数量在人左右。医院数据，该院在年11月至年12月期间，总共收治肝豆患者例（不包含港澳台数据），其中安徽本地患者有例。
患者住院的高峰期即将到来。铜娃娃罕见病关爱中心发起人晨冰说，由于肝豆病为遗传性疾病，青少年发病，多数是学生患者，按照往年惯例，医院收治的高峰期。届时排铜水用药正值最紧张的阶段，医院供药或将受到严重考验。
患者影响几何
驱铜治疗是肝豆病治疗的重点，按照指南，肝豆患者的驱铜药主要有两大类，一种是强力促进体内铜离子排除的络合剂，如青霉胺、二巯丙磺酸钠、二巯丁二酸钠、二巯丁二酸，另一类主要用于阻止肠道对外源性铜的吸收，如锌剂和四硫钼酸盐。指南推荐的排铜静脉注射液中，目前仅有二巯丙磺钠尚在使用，另一推荐注射药物二巯丁二酸钠，早在8年方案制定的时候就已“药源困难”，至今已停产近十年。
作为一种广谱金属解毒药物，二巯丙磺钠对于汞中毒解毒效果较好，对铬、铋、铜、锑等中毒同样有效。年，苏联研究人员合成化合物二巯丙磺钠，检测发现其具有络合金属的性质，该药物也成为苏联的法定药品。随后，中国、日本等国学者对二巯丙磺钠陆续展开研究，欧美国家对其研究则开始相对较晚。
药品上市后多年，苏联学者又发现二巯丙磺钠可用于治疗肝豆病。王晓平等曾在论文中介绍，20世纪70年代，苏联研究人员最早将二巯丙磺钠用于治疗肝脑联合变性儿童患者。值得注意的是，二巯丙磺钠用于治疗肝豆病尚无规范的临床试验，即该药通过临床试验验证的适应证不包括肝豆病。
韩永升说，早年以二巯丙磺钠治疗肝豆病的效果有限，安徽中医药大学神经病学研究所杨任民等人发现，大剂量使用二巯丙磺钠能够更有效驱铜，且副作用相对最常用的口服药青霉胺较小，是比较理想的驱铜药物。但不足的是，至今没有多中心的临床试验可以验证二巯丙磺钠治疗肝豆病的有效性，仅有少数回顾性临床研究，能够初步证明大剂量使用该药为肝豆患者排铜的效果优于口服药。
为什么二巯丙磺钠治疗肝豆病效果好但未做临床试验？韩永升解释称，“主要还是以前药品研究要求与现在不同，再加上是用于罕见病，可能厂家也难以整合各方力量，甚至国际力量做大规模研究。不过该药说明书提到了可以治疗铜中毒，我们目前也做了一些临床应用研究。”而实际上，因为药价低廉，一些药企没有动力斥巨资对常用普药拓展适应证进行临床试验。
实际上，二巯丙磺钠注射液并非肝豆患者用药的唯一选择。美国肝病学会的诊疗指南就并未推荐静脉注射驱铜药，其普通肝豆病治疗仅有口服药方案。对于急性肝衰竭的急重症肝豆患者，美国方案更倾向进行肝移植治疗。
上海交通大医院神经内科医生王晓平认为，“这种疗法没有多中心的临床试验，严格来讲是不规范的，所以在国外没有作为标准疗法推荐。”他表示，在没有二巯丙磺钠注射液的情况下，普通肝豆病患者可以用口服药替代，“国外方案也不包括排铜水治疗，虽然从尿排铜量来看，排铜水效果更好，但它也不是唯一的选择”。
影响患者的选择有多重因素，疗效更受重视。在中国，口服药指的是青霉胺、二巯丁二酸胶囊、锌剂和中药，美国的指南推荐青霉胺、三亚乙基四胺（曲恩汀）和锌剂。曲恩汀没有进入中国，而青霉胺副作用较大。此外，二巯丁二酸胶囊须常年服用，而排铜水每年疗程较短。相比之下，韩永升强调二巯丙磺钠静脉注射效果好于口服药，很多人因此避免肝移植。
尿排铜量是衡量排铜药效果的重要指标，疗后尿排铜量越大，药物排铜效果越好。张丽从年开始每年打二巯丙磺钠注射液，平时口服青霉胺、二巯丁二酸胶囊，“我住院前口服药的24小时尿排铜量测出来是大约30（μg/24h），打8支排铜水的排铜量近，之前只能打3支的时候是左右。”张丽的病情已进入肝硬化阶段，此前排铜水用量低的时候，她最担忧若不能及时用排铜水驱铜，可能出现腹水或消化道出血，威胁生命安全。
一旦患者出现急性症状，指南建议应静脉给药，仅靠口服药救治效果不佳。注射剂断供将对急症患者带来更大威胁。
脆弱的供应链
排铜水原料药“断供”的直接困境，在于目前仅有一家企业生产二巯丙磺钠原料药。
据国家药监局审批数据，上海万巷制药有限公司是唯一生产二巯丙磺钠原料药的厂家，而药物成品二巯丙磺钠注射液，有上海禾丰制药有限公司、上海旭东海普药业有限公司和华润紫竹药业有限公司三家获批，实际只有上海禾丰、上海旭东海普两家生产。
但市场上相关药品的研发并未停滞。据国家知识产权局专利之星检索系统数据，除去上海万巷，有两家企业已经占有或正在申请二巯丙磺钠相应制备方法的专利，宿迁远扬生物科技有限公司于年提交的专利申请，目前正在审批中。但这两个企业生产意愿不强。后者回应财新记者，表示宁可放弃专利申请，但未说明原因。合肥立方制药股份有限公司于年申请的专利仍在有效期内，该公司回复财新记者为何未投入生产的问题时表示：“该品种正处在研发阶段。”
上海万巷由此成为仅存的原料药企。上海万巷董事长袁相富告诉财新记者，每年公司生产二巯丙磺钠原料药规模约在70到80公斤，最终转化为制剂大概60万支左右。他解释称：“这个药（研发）难度比较高，而且产品市场比较小，一年也就几十公斤，很多有能力的药企不感兴趣，国内目前只有我们在做。”
原料药告急后，制剂厂家也停止生产二巯丙磺钠注射液，直到去年年底，医院进行日常采购时，短缺危机才浮出水面。
罕用药或廉价药因原料药供应不足或价格过高而“断供”的事件有例在先。年初，治疗肝豆病的青霉胺片也出现短缺甚至断货，由于原料药厂的原料供应出现问题，导致制剂厂停产药品。年，治疗白血病的巯嘌呤片短缺严重，其中一家制剂厂因原料药价格上涨，采购困难而停产，另一家浙江海正药业股份有限公司则早在0年就因原料药供应短缺、产品价格低停产该药物。
此番原料药断供则与工艺变更直接相关。早在年初，因要进行工艺环保升级，上海万巷已停产老工艺原料药。袁相富说，老工艺在生产过程中会生成有毒气体硫化氢，不利于环境保护。药厂从年就开始尝试新的环保工艺研发，当时提前生产了上百公斤药物，以备2-3年用量库存。但由于工艺研发难度高、国家监督力度加大等原因，最终完成新工艺原料药研发的时间比袁相富预期稍晚。
上海万巷未能避免国内原料药企共同的排污困境。中国是原料药大国，药企价格低廉，环境污染是多年痼疾，成本多由全社会承担。年8月，万代制药曾因超标或超总量排污、违反限期治理制度，受上海市环境保护局（厅）处罚。
这家企业在年将经营范围变更为“生产销售原料药”。目前占地面积平方米，车间建筑面积平方米，主要生产造影剂类、解毒药类、抗忧郁症类及茶碱衍生物等产品。
