北京中科白颠疯 https://mjbk.familydoctor.com.cn/bjbdfyy/引言
年5月30日，#白云山#制药发公告声称该分公司白云山制药总厂于年5月29日收到美国FDA同意其RET抑制剂药物——BYS10片用于治疗RET融合或突变的晚期实体瘤进行临床试验的通知函。根据药融云数据显示，BYS10在国内的临床试验已经进入II期。
BYS10研发阶段
截图来源：药融云全球药物研发数据库
RET抑制剂
RET基因编码单通道跨膜糖蛋白受体，由大的细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内酪氨酸激酶结构域组成。N端细胞外区域包含四个钙粘蛋白样重复序列（CDH1-4）和一个膜近端半胱氨酸丰富的结构域，这对于蛋白质构象和配体结合至关重要。C端细胞内结构域由酪氨酸激酶结构域和亚型特异性尾组成。
RET与神经胶质细胞系衍生的神经萎缩因子（GDNF）家族配体——（GFLs）的配体-共受体复合物结合，然后将RET结合的复合物掺入富含胆固醇的跨膜亚结构域（称为脂筏）中，适配器和信号蛋白与经历过二聚化和自磷酸化的RET细胞内酪氨酸激酶残基结合。这些信号蛋白与对接位点磷酸酪氨酸（pY）和pY结合，导致RAS/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），RAS/细胞外信号调节激酶（ERK），磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/AKT和c-JunN-末端激酶（JNK）等信号通路的激活。
RET的致癌活化主要以两种不同的方式发生：（I）染色体重排引起嵌合RET融合基因和（II）体细胞或种系突变。这些功能增益改变导致RET的本构激活，通过配体非依赖性二聚化或通过单体受体的异常表达或激活。
癌症中的RET
RET突变会影响各种器官系统中的疾病，从先天性巨结肠症和多发性内分泌肿瘤2（MEN2）到甲状腺状癌（PTC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。除了结直肠腺癌、黑色素瘤、小细胞肺癌、神经母细胞瘤和小肠神经内分泌肿瘤外，30-70%的浸润性乳腺癌和50-60%的胰腺导管腺癌也有RET表达的变化。RET重排发生在大约2.5–73%的散发性PTC患者和1–3%的NSCLC患者中。最常见的RET融合是PTC中的CDCC6-RET和NCOA4-RET以及NSCLC中的KIF5B-RET。
RET抑制剂药物研发现状
目前针对RET重排和突变的药物多为RET酪氨酸激酶抑制剂。代表药物为已上市的BlueprintMedicines的pralsetinib和LoxoOncology的selpercatinib，后者在年被礼来收购。
除了以上提到的，也有不少国内的公司正在研发RET抑制剂的药物，根据药融云数据，国内研发的企业有海正药业，志健瑞金，首药控股等，白云山制药的BYS10是国内目前临床进度最快的。
国内RET抑制剂在研药物
数据来源：药融云全球药物研发数据库
参考来源：
[1]ProgressesTowardPrecisionMedicineinRET-alteredSolidTumors
[2]RETfusionsinsolidtumors
[3]药融云数据库
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